年會分享[4]|為求一藥成,需耐十載寒 - 淺談藥物處方前研究及藥物固體形態的影響

發布日期:2017-09-11來源:admin 瀏覽量:4581

晶云2017之SAB年會,Elizabeth Vadas博士侃侃而談“藥物處方前研究以及固體形態對藥物開發的影響”,以其二十余載之藥物研發修為,分享所思所得。山今居士聞之學之,得益匪淺,好slides不可獨享,作一文以拋磚,為諸君以引玉。

 

藥湖之煉藥者眾,皆盼(有朝)一日,成就神藥,治病救人,造福于民,聞名于世。然煉藥實若愚公移山,為求一藥成,需耐十載寒。

 

縱望煉藥,
始于藥物之發現,
繼之臨床前研究,
承以一二三期諸臨床研究,
終之于藥物上市,
經年累月,挑戰重重,
過五關斬六將,十年磨一劍;

 

橫觀煉藥,
原料藥之研發,毒理之研究,
產品之研發,臨床之研究,
N 管齊下,缺一不可,
差之毫厘,謬以千里。

 (欲深究藥物之研發,薦讀葉林風之“新藥研發中API研發和供應管理”)


圖 1: 藥物研發過程一覽

 

統觀煉藥,終成上市之藥物,所研究化合物萬中乃有一二,所謂“一藥功成萬骨枯”。藥湖之仁人智士,無不深嘆:煉藥何其難哉!世人莫欲之問:幸之成者有規可循乎?Presentation中有云:舉世名藥,皆具四“相”,缺一不可。四相者: 乃Specificity(特性), Potency(效力)[1],Efficacy(有效性)[2],Safety(安全性)。

藥路險阻,大多歇菜,究其原因,多與四相休戚相關。藥之成者,必兼有效性與安全性;無效(30%)與有毒(11% + 10%),令五成藥物折戟沉沙。 再者,近四成藥物,皆亡于成藥性(圖 2)。

 


圖 2 :藥物在臨床前/臨床階段失敗原因分析

 

眾或疑之:何為成藥性?成藥性者,涵生物學藥性,穩定性,工藝可開發性,三者權衡利弊而得[3]。生物學藥性,以溶解性(solubility)與滲透性(permeability)為兩儀, 兩儀生四象(圖 3)。當今藥物管線之候選者(NCE),四中有一滲透性堪憂,十中逾九溶解性不足(表 1)。滲透性溶解性,皆幾定于藥物之分子結構設計。

 


圖 3 :藥物BCS分類體系[4]

 


表 1:根據BCS分類上市以及新化合物統計[5]

 

藥物之分子結構設計,常依Lipinski’s Rule of five[6],乃科學,兼工程,也藝術;藥物分子,如大廈之基,乃藥物之本。分子既定(preliminary selection = compound),其固態形式則成要務之一(final selection = form)。固態形式,有多晶型(多晶型,溶劑合物,水合物),有鹽型/共晶,有無定形(圖 4)。雖為同一藥物,若其固態形式有異,則其性質有別,致其性能有異(圖 5)。文中有載,不同晶型使溶解度之差可達十倍之巨[7],鹽型共晶無定形更甚。穩定性,工藝可開發性,亦皆與固態形式息息相關。藥湖有云:Form = Function。(欲深究藥物之多晶型和共晶,薦讀:“藥物研發中晶型那些事兒”,東來/破天之“虛虛實實話晶型”,物里看化之“藥物共晶入門心法”)

 


圖 4: 藥物固態形式分類

 


圖 5: 藥物固態性質概圖

 

藥物分子既定,固態形式已明,藥物劑型研發乃一大要事。藥物劑型,可口服(膠囊,藥片,液體),可注射(滴注與皮下),可局部遞送(吸入,栓劑,滴耳劑等)等。如前所述,溶解性(solubility)與滲透性(permeability),乃藥物分子及固態形式之本性,實難改變。然溶出速率,穩定性等,則可大大受制于藥物制劑,或益之或損之。此中詳情,請參閱presentation(見文末視頻)……

由是觀之,新藥研發,層層推進,環環相扣,險象環生 ,失之者眾,成之者寡?!靶滤幯邪l風險高,同道跳之需慎行”,古人誠不我欺也!然則將以風險高旋避而遠之者乎?非也!

 

藥者,
國之大事,不可不察也,
民之大事,不可不行也。
新藥之人,
當以終成新藥之夢為馬,不負韶華。
雖“為求一藥成, 需耐十載寒”,
然“若非一番寒徹骨,哪得梅花撲鼻香?”
“路漫漫其修遠兮,吾將上下而求索”,
此之謂也!


參考文獻及備注
[1]Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry, P116, fifth edition, Oxford University Press.
[2]效力與有效性的差別:
Potency: the amount of drug required to achieve a defined biological effect. The smaller the dose required, the more potent the drug
Efficacy: a measure of the maximum biological effect that a drug can produce as a result of receptor binding.
[3]穩定性和工藝可開發性本文不做詳述。
[4]Vishal Saxena et. al., J. Pharm. Sci, 98(6), 2009, 1962-1979.
[5]Data from Leslis Benet, UCSF.
[6]Lipinski CA, Drug Discovery Today: Technologies. 1(4), 2004: 337–341.
[7]Hancock, B.C., Zografi G., J. Pharm. Sci., 86(1), 1997, 1-12.

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